1.april 1931 indlemmedes Skt. Jørgens og Sørup sogne i Svendborg Kommune. I forbindelse med denne sammenlægning besluttedes det at skabe en ny, stor og moderne centralskole. Anledningen til byggeriet var at antallet af børn i Svendborgs vestre bydel var vokset kraftigt og det var derfor nødvendigt at nedlægge de to små eksisterende sogneskoler og erstatte dem med noget større.
I september 1931 nedlagdes grundstenen til byggeriet. Arkitekten bag projektet var Fritz Jørgensen. Lidt mere end et år senere, 25. okt. 1932, indviedes den nye skole. Vestre Skole havde 14 klasselokaler og 5 faglokaler. I de efterfølgende to årtier voksede børnetallet yderligere og Vestre Skole blev dermed hurtig for lille. I 1932 havde skolen 342 elever, mens de i 1951 var oppe på 533.
Som en midlertidig løsning oprettedes i begyndelsen af 50’erne en filial til skolen på Færgevejen. Skolen indrettedes i Navigationsskolens gamle lokaler. Det var meningen at Færgevejens skole skulle nedlægges efter Vestres udvidelse, men blev i stedet en selvstændig skole. I 1956 besluttedes det at udvide Vestre Skole. I perioden fra september 1956 til marts 1958 færdiggjordes to udvidelsesetaper. Udvidelsen bestod i 12 klasseværelser, 1 lærerværelse, 1 fysiklokale, et auditorium, 1 håndgerningslokale, 1 gymnastiksal og 3 lokaler til særundervisning. Vestre Skole gik fra 28 lokaler til i alt 48.
Under besættelsen oprettedes et skolehaveprojekt, som man havde haft det ved Østre Skole siden 1914. Projektet der startede i april 1943 gav børnene mulighed for at dyrke afgrøder til deres familier. Afgrøder der var et kærkomment supplement til de trængte familier. Projektet fortsatte frem til starten af 1960’erne.
I 1998 blev Vestre Skole udvalgt til at være en del af projektet ”Fremtidens skole”. Projektet indeholdt foruden en fysisk renovering af bygninger og udenoms arealer, en ændring af det faglige indhold. På denne måde ønskede man at skabe fremtidens skole. I april 2004 var nybygning og renovering færdig.
I forbindelse med den store skolereform i Svendborg Kommune i 2011 blev undervisningsstrukturen ændret betragteligt på Vestre Skole. Ligesom Byskolen og Østre Skole blev skolen forbeholdt elever i de mindste klasser fra 0. til 6. klassetrin. Men i modsætning til de to øvrige skoler beholdt den sit navn. De ældre elever blev alle flyttet til Rantzausminde Skole.